Kontynuacja przygód Spider-Mana. Minęły dwa lata od wydarzeń z pierwszej części. Peter Parker (Tobey Maguire) rozstał się z Mary Jane (Kirsten Dunst). Chłopak przechodzi ciężkie chwile, ponieważ trudno pogodzić mu zwykłe życie z życiem Spider-Mana. Gdy Mary Jane ma poślubić syna J.J.Jemisona (J.K. Simmons), Peter postanawia całkowicie zerwać ze Spider-Manem. Wkrótce jednak zmieni on zdanie, bo miastu zaczyna zagrażać szalony naukowiec, Dr Otto Octavius (Alfred Molina), który po nieudanym eksperymencie przeistacza się w Dr Octopusa. Szaleniec dążący do reaktywacji swojego eksperymentu Mary Janer30;